Wie ihr mythischer Namensvetter ist die Hydra unsterblich: Das uralte, einfach gebaute Nesseltier kann defekte Zellen unbegrenzt durch neue ersetzen, sie vermehrt sich durch Knospen und altert nicht. Als einziges Tier kann der Süßwasserpolyp auch seine Nerven vollständig regenerieren. Aber was ist das Geheimnis dieser unvergleichlichen Regenerationskraft?
Der Antwort auf diese Frage könnten die Stammzellen der Hydra liefern. Aus einigen von ihnen können nahezu alle Zelltypen eines Organismus hervorgehen, sie sind die Grundlage jeder Entwicklung und die Voraussetzung für lebenslange Anpassung. Wissenschaftler um Thomas Holstein von der Universität Heidelberg erforschen daher, was diese Alleskönner bei der Hydra von denen anderer Tiere unterscheidet. Was bestimmt ihre Eigenschaften? Und wie haben die faszinierenden Zellen im Laufe der Evolution komplexe Zellsysteme entstehen lassen?

Die Forscher hoffen, aus dem Studium der Stammzellen und ihren erstaunlichen Fähigkeiten neue Ansätze zu finden, um Alterungsprozesse auch beim Menschen einmal aufhalten zu können.

Uralt und nicht tot zu kriegen: Süßwasserpolypen und ihre lange Geschichte

Die sagenhafte Hydra galt als unsterblich. Wer auch immer dem Ungeheuer in den Sümpfen von Lerna an der Küste des Peloponnes gegenübertrat und ihm die Köpfe abschlug, musste erleben, wie sie unversehens wieder nachwuchsen. Das faszinierende Wesen aus der griechischen Mythologie war vermutlich nicht allein ein Produkt der Fantasie, sondern ging auf Erlebnisse zurück, die die alten Griechen mit tatsächlich existierenden Lebewesen, wahrscheinlich mit Seeanemonen, gemacht hatten: Die Meereslebewesen mit ihren schlangenartigen Fangarmen waren ihnen jedenfalls sehr vertraut, sie zieren Vasen und Schmuckstücke aus antiker Zeit und standen damals auf dem Speisezettel.

Seeanemonen gehören wie Korallen und Quallen zu den Nesseltieren, einer Gruppe einfach gebauter, vielzelliger Tiere, die das Meer und einige Süßgewässer bewohnen. In ihren Fangarmen tragen sie einen charakteristischen Zelltyp, sogenannte Nesselzellen, mit denen sie Nahrung fangen. Früheste Fossilien der Nesseltiere sind über 600 Millionen Jahre alt. Das macht sie zu den ältesten vielzelligen Tieren in der Evolution. Auch die tentakelbewehrten Süßwasserpolypen zählen zu den Nesseltieren. Ihren wissenschaftlichen Namen „Hydra“ erhielten sie in Anlehnung an die griechische Mythologie im Jahr 1758 von dem berühmten schwedischen Naturforscher
Carl von Linné.

Ein Tier, das sich wie eine Pflanze vermehrt
Die bis zu drei Zentimeter großen Süßwasserpolypen besiedeln weltweit saubere und ruhige Süßgewässer und können sich - ähnlich wie Pflanzen - ungeschlechtlich vermehren, indem sie von ihrem Körper Knospen abschnüren. Deshalb wurden die Süßwasserpolyen zuerst als Pflanzen klassifiziert. Erst Abraham Trembley, ein in Genf geborener Forscher, beschrieb Hydra im Jahr 1744 als Tier mit komplexen Verhaltensmustern und einer bemerkenswerten Fähigkeit zur Regeneration.

Süßwasserpolypen sind einfach gebaut. Ihr Körper ist sackartig, unten befindet sich eine Fußscheibe, oben der von Tentakeln umstandene Mund. Die Körperwand wird von einer äußeren und einer inneren einlagigen Zellschicht (Ekto- und Entoderm) gebildet. Dieser Bauplan entspricht der Gastrula, einem Stadium in der Embryonalentwicklung, das von allen Tieren durchlaufen wird - auch vom Menschen. Bei der Hydra entstehen die Knospen während der ungeschlechtlichen Vermehrung als Ausstülpungen der Körperwand. Sie lösen sich nach ein bis zwei Tagen vom Körper ab und entwickeln sich zu neuen Polypen fort.

Ewiger Embryo: 50 Jahre und kein bisschen älter
Die Fähigkeit, verloren gegangene Körperteile wieder zu ersetzen, ist ein im Tierreich durchaus verbreitetes Phänomen. Im Laufe der Evolution bis hin zum Menschen nimmt diese Regenerationsfähigkeit aber ab und bleibt zumeist auf einzelne Organe oder Gewebe beschränkt. Einfache, ursprüngliche Tierarten wie die Hydra haben diese Fähigkeit jedoch noch weitgehend erhalten.

Die Tatsache, dass der Süßwasserpolyp nicht altert, seine unvergleichliche Regenerationskraft und seine grundlegende Stellung im Stammbaum des Lebens ermöglichen wichtige Einsichten, auch für das Verständnis des menschlichen Körpers. Unter anderem deshalb beschäftigen sich auch Thomas Holstein und seine Kollegen an der Universität Heidelberg mit Hydra und verwandten Organismen. Sie wollen mit diesen lebenden Fossilien grundlegende Mechanismen der Regeneration und Entwicklung identifizieren, die auch für Wirbeltiere und den Menschen wichtig sind.

Ihre Arbeiten sind Teil eines interdisziplinären Sonderforschungsbereichs, an dem Forscher aus den Naturwissenschaften und der Medizin beteiligt sind. Im Zentrum der Forschung stehen dabei Stammzellen: Diese Zellen können sich dauerhaft selbst vermehren und zu unterschiedlichen Zelltypen heranreifen. Biologen bezeichnen diesen Prozess als Differenzierung.

Unbegrenzte Vermehrung ohne zu altern

Eine wichtige Frage lautet: Wie lange kann sich ein Polyp auf diese Weise vermehren? Nach allen derzeit verfügbaren Daten lautet die Antwort: unbegrenzt. Wissenschaftler haben die Vermehrungsraten von Polypen über fünf Jahre lang analysiert, ohne dass Veränderungen festzustellen waren. Im Labor wurden verschiedene Stämme mehr als fünfzig Jahre lang ungeschlechtlich vermehrt, ohne dass Anzeichen von Alterung aufgetreten wären. Dies entspricht über 5.000 Zellteilungen.

Das ist ein deutlicher Hinweis darauf, dass Hydra im biologischen Sinne unsterblich ist. Bei Tieren, die sich ungeschlechtlich fortpflanzen, sind auch die Differenzierungsprozesse ständig aktiv. Sie besitzen damit die Eigenschaften eines „permanenten Embryos“. Alle Arten von Hydra vermehren sich aber nicht allein ungeschlechtlich mit Knospen, sondern auch sexuell mit Keim- oder Geschlechtszellen. Zur sexuellen Vermehrung kommt es meist aber erst dann, wenn sich die Umweltbedingungen verschlechtern.

Unbegrenztes Wachstum: Die Sache mit den Stammzellen
Das Geheimnis der unbegrenzten Lebenszeit des Süßwasserpolypen sind seine Stammzellen. Aus diesen Alleskönnern entsteht der Zellnachschub - als Ersatz für Defektes, aber auch um die Knospen für die ungeschlechtliche Vermehrung zu bilden.

Wie bei den meisten Tieren gibt es auch bei der Hydra verschiedene Stammzell-Linien. Die sogenannten epithelialen Stammzellen kommen in der inneren und der äußeren Körperwand (Ento- und Ektoderm) vor und bestimmen die Gestalt des Polypen. Sie bilden Muskelfasern, scheiden verschiedene Stoffe aus, bilden die Knospen und nehmen Nahrung auf. Der zweite Typ sind die interstitiellen Stammzellen. Sie liegen zwischen den Zellen von Ento- und Ektoderm im sogenannten Interstitium. Diese Stammzellen sind ebenfalls multipotent - ihnen stehen verschiedene zelluläre Entwicklungsmöglichkeiten offen. Mehr als die Hälfte von ihnen wird zu neuen Stammzellen, der Rest bildet Drüsen-, Nerven- oder Nesselzellen.

Körperzellen altern, Keimzellen nicht
Aus den interstitiellen Stammzellen entstehen auch die Keimzellen - die Zellen aus denen die neue Generation hervorgehen soll. Wenn sich ein Tier entwickelt, werden normalerweise diejenigen Zellen, die den Körper bilden - die somatischen Zellen - von den Keimzellen separiert. Diese Trennung von Soma und Keimbahn ist äußerst wichtig, denn in den Körperzellen können sich im Laufe eines Lebens Genveränderungen anhäufen. Zudem verkürzen sich die Enden der Chromosomen, die sogenannten Telomeren, bei jeder Zellteilung. Ist eine kritische Länge unterschritten, können sich die somatischen Zellen nicht mehr geordnet teilen: sie altern und sterben.

Die Keimbahnzellen hingegen sind vor Alterung geschützt. Sie besitzen ein spezielles Enzym, die sogenannte Telomerase, die die Enden der Chromosomen nach jeder Zellteilung wieder verlängert. Das bedeutet: Normalerweise können sich nur die Keimbahnzellen über Generationen hinweg unbeschadet vermehren und sind letztlich unsterblich.

Bei Hydra aber ist das anders: Soma- und Keimbahnzellen sind bei ihr nicht streng voneinander getrennt. Sowohl Stammzellen wie auch die Keimbahnzellen besitzen dadurch bei ihr ein unbegrenztes Potenzial, zu wachsen. Experimente zeigten kürzlich, dass Keimbahnzellen zwar kontinuierlich aus interstitiellen Stammzellen hervorgehen, sie können sich aber ebenfalls noch unbegrenzt teilen. Die Forscher vermuten, dass für diese unbegrenzte Reproduktionsfähigkeit ähnliche Mechanismen verantwortlich sind wie die, die Keimzellen davor schützen, zu altern.

Strenge Wachstumskontrolle

Und noch eine Besonderheit gibt es: Weil epitheliale und interstitielle Stammzellen sich bei der Hydra ständig vermehren, muss das Gleichgewicht beider Zelltypen ständig reguliert werden. Würden beide unkontrolliert wachsen, würde der Zelhaushalt des Polypen schnell aus der Balance geraten. Doch die Hydra hat eine sehr effektiv arbeitende Wachstumskontrolle. Aus den überschüssig produzierten interstitiellen Zellen bilden sich zwar verschiedene andere Zelltypen, Tumore und entartetes Wachstum wie bei anderen Organismen kennt der Polyp aber nicht.

Wie die verschiedenen Stammzelllinien von Hydra miteinander kommunizieren und das Wachstum kontrollieren, ist allerdings noch wenig verstanden. Man kennt beispielsweise kleine Eiweiße, die von Nerven- und Epithelzellen gebildet werden und eine regulatorische Rolle spielen könnten. Auch die Umgebung, die sogenannte Stammzellnische, ist für die Wachstumskontrolle wichtig: Erst die Stammzellnische ermöglicht das Gleichgewicht von Teilung und Differenzierung.

Gene und Signalwege: Auf der Suche nach den genetischen Ursachen

Auf der Suche nach dem Geheimnis der "ewig" lebenden Hydra haben sich die Heidelberger Forscher auch die Gene des Nesseltieres näher angeschaut. Die Erbanlagen des Süßwasserpolypen umfassen rund 20.000 Gene.

Transkriptionsfaktoren setzen Zellen zurück

Eine Gemeinsamkeit haben Holstein und seine Kollegen bereits entdeckt: Eine Reihe von Genen, die bei Hydra in den Stammzellen und Keimbahnzellen abgelesen und über Ribonukleinsäuren (RNA) in Proteine übersetzt werden, kommen auch bei Wirbeltieren in somatischen Stammzellen vor. Darunter befinden sich zwei Proteine namens Piwi und Vasa, die an RNA binden und die Genaktivität so regulieren. Bei Säugetieren wurden Proteine - Nanog, Oct4 und Sox2 - identifiziert, die direkt an die DNA binden und auf diese Weise Gene an- oder abschalten.

Proteine mit einer solchen regulatorischen Funktion werden Transkriptionsfaktoren genannt. Von den Transkriptionsfaktoren Nanog, Oct4 und Sox2 ist bekannt, dass sie Zellen, die bereits ausgereift sind, in den Zustand der Pluripotenz zurückversetzen können. Sie befähigen die Zellen wieder dazu, zu vielen verschiedenen Zelltypen auszureifen. Wichtig sind auch die Transkriptionsfaktoren Myc und Klf4. Sie sorgen dafür, dass die Eigenschaften der Stammzellen zur Vermehrung erhalten bleiben.

Außer Sox2 und Myc kommen die meisten dieser Transkriptionsfaktoren nur in Säugetieren und nicht in anderen Tiergruppen vor. Dies lässt vermuten, dass einige der regulatorischen Stammzellgene im Laufe der Evolution neu entstanden sind. Bei Hydra und anderen Nesseltieren werden die Gene Myc und Sox2 sowie Piwi und Vasa in interstitiellen Stammzellen beziehungsweise in Keimbahnzellen
abgelesen und in Proteine übersetzt.

Signalweg ähnlich, Ergebnis verschieden
Die Beschaffenheit der Stammzellnische und das Ausreifen der Stammzellen zu Zellen mit besonderer Funktion werden auch von löslichen Signalfaktoren bestimmt oder von Signalfaktoren, die in der äußeren Membran der Zellen verankert sind. Eine Schlüsselrolle kommt dem sogenannten Beta-Catenin/Wnt-Signalweg zu. Beim Menschen steuert er unter anderem die Differenzierung von Stammzellen im Darm und im Knochenmark. Wenn sich die Gene verändern, die für die Signalfaktoren des Beta-Catenin/Wnt-Signalweges zuständig sind, werden verschiedene Typen von Krebs ausgelöst.

Auch bei Hydra spielt der Wnt-Signalweg eine zentrale Rolle: Er ist wichtig für die epithelialen Stammzellen und den Aufbau eines Signalzentrums, das die Musterbildung des Körpers steuert. Bei Nessel- und Wirbeltieren werden die Gene des Wnt-Signalweges im Embryo aktiviert, und zwar genau dann, wenn sich während der Gastrulation der Urmund und die Keimblätter bilden, aus denen später die verschiedenen Organe hervorgehen. Wahrscheinlich bilden lösliche Wnt-Proteine einen Konzentrationsgradienten, der Transkriptionsfaktoren aktiviert, die das Schicksal der Stammzellen steuern.

Wenn wir verstehen, welche Moleküle die Stammzellen von Hydra regulieren, können wir womöglich auch nachvollziehen, welche Moleküle für die unbegrenzte Regenerationsfähigkeit verantwortlich sind. Stammzellen sind ein grundlegendes Prinzip des Lebens von Tieren und Pflanzen, und Fehlregulationen der Stammzellerneuerung können Menschen und andere Säugetiere frühzeitig altern oder an Krebs erkranken lassen. Wir wollen mit unseren Forschungsarbeiten Wege eröffnen, um eine fehlregulierte Stammzellerneuerung gezielt zu beeinflussen.